正如许多准妈妈所知，获得足够的叶酸是避免婴儿在怀孕期间出现神经管缺陷的关键。但对于携带某些基因变异的人来说，处理叶酸缺乏症可能是一场终生的斗争，可能导致严重的神经和心脏问题，甚至死亡。
现在，唐纳利中心的一项研究为如何及早识别出最危险的人提供了线索。
一种称为 MTHFR 或 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶的酶的缺陷会改变叶酸或已知的维生素 B9，以产生其他必需的细胞成分，这会增加人对叶酸的需求。当一个人继承了该基因的两个有缺陷的拷贝时，就会发生 MTHFR 缺陷，每个拷贝来自父母一方。疾病的严重程度取决于构成蛋白质的氨基酸残基组成的确切变化，这些氨基酸残基由人携带的两个基因拷贝编码。
“早期发现 MTHFR 缺乏症的好处是，您可以在生命的早期开始预防性治疗，包括高叶酸饮食，并预防或减少最严重的影响，”唐纳利中心分子遗传学教授弗里茨罗斯说。 Temerty 医学院的细胞和生物分子研究，是该疾病遗传原因新研究的资深作者。
他们的发现发表在American Journal of Human Genetics上 .
人群中可能存在数千种变异，它们对叶酸代谢和健康的影响仍然未知。了解哪些变异会损害酶功能有助于预测并可能预防与 MTHFR 缺乏相关的负面后果。
这就是为什么 Roth 的团队决定构建所有可能的 MTHFR 变体来识别那些不能正常工作并因此可能影响健康的变体。这种被称为深度突变扫描的方法需要用 20 个天然存在的氨基酸中的另一个替换酶的 656 个氨基酸残基，并测试改变后的酶的功能。
该研究是对人类变异功能进行实验测试的更广泛努力的一部分，这些努力正在世界各地的实验室中进行，包括由 Roth 共同创立的变异效应联盟地图集。美国国立卫生研究院将于今年秋天发起一项相关的“基因组变异对功能的影响”计划。
“这项工作的重点是提前做好准备并了解破坏性变异，而不是等待在患者体内发现变异，然后对其进行实验，”同时也是 Lunenfeld 高级研究员的 Roth 说。西奈卫生系统的 Tanenbaum 研究所，并担任加拿大综合生物学卓越研究主席。 “我们希望在一个新的出现时做好准备。”
为了测试变体功能，研究人员一次将每个变体引入贝克酵母细胞中，这些细胞经过工程改造，缺乏自己的 MTHFR 基因版本，没有这种基因，它们就无法在给定的培养基上生长。然后根据人类 MTHFR 变异体挽救酵母生长的能力，将其分为功能性或非功能性，或介于两者之间。
虽然破坏 MTHFR 功能的最具破坏性的突变很少见，但其他变体可以以更微妙的方式影响酶，使其效率降低。事实上，多达一半的人携带至少一份称为 A222V 的 MTHFR 变体，其中氨基酸丙氨酸在 222 位变为缬氨酸。对于携带两份的 10% 的女性来说，富含叶酸的饮食可能足以避免出生缺陷的风险。
但是，如果同一个体中也存在另一个功能未知的基因变异，那么拥有 A222V 的拷贝可能会显着增加疾病风险（男性和女性）。为了测试这一点，Roth 的团队检查了所有 MTHFR 变体，但这次是与 A222V 一起检查。
“一种变体可能在正常参考人类背景中产生一种影响，但与这种常见的 A222V 变体一起具有更强的影响，我们想对此进行调查，”Roth 说。
他们发现常见的 A222V 变体会影响其他变体的作用，而这些变体本身可能不会损害酶的功能。同一基因内的不同氨基酸变化可以相互作用以影响酶的功能，因此在变异组合出现之前识别它们的相互作用可能有助于预测疾病的严重程度。
“临床遗传学家通常会说这种常见的变异体没什么大不了的，你可以通过摄入更多的叶酸来克服它的影响，但我们论文的一个主要观点是 A222V 也改变了其他变异体的影响， ”罗斯说。
“MTHFR 只是一个开始。拥有其他疾病相关基因的图谱可以帮助我们更好地解释个体基因组，并在我们看到相关变异时进行早期诊断和预防。”
参考： Jochen Weile、Nishka Kishore、Song Sun、Ranim Maaieh、Marta Verby、Roujia Li、Iosifina Fotiadou、Julia Kitaygorodsky、Yingzhou Wu、Alexander Holenstein、Céline Bürer、Linnea Blomgren、 Shan Yang、Robert Nussbaum、Rima Rozen、David Watkins、Marinella Gebbia、Viktor Kozich、Michael Garton、D. Sean Froese 和 Frederick P. Roth，2021 年 7 月 1 日，美国人类遗传学杂志 .
DOI：10.1016/j.ajhg.2021.05.009
资助：美国国立卫生研究院、加拿大卓越研究主席计划、加拿大卫生研究院
