哈佛医学院和麻省理工学院的研究人员重新评估了一种控制我们的身体是燃烧还是储存脂肪的基因回路。
像许多其他情况一样，肥胖是由遗传和环境因素之间的相互作用引起的。虽然对抗肥胖流行病的努力需要包括改变饮食和运动，但深入了解所涉及的基因也可能有助于预防和治疗。
现在，由贝斯以色列女执事医疗中心和麻省理工学院的哈佛医学院研究人员领导的一个研究小组揭示了肥胖与最强遗传关联背后的机制解释。
发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果揭示了一个控制我们身体燃烧或储存脂肪的遗传回路。操纵该基因回路可能为肥胖治疗提供一种新方法。
与肥胖最强的遗传关联位于 FTO 基因的未表达区域内，在 47,000 个核苷酸的区域内包含 89 个常见变异。
在欧洲人群中 44% 的个体中发现了导致个体体重增加的肥胖风险版本，但尽管进行了广泛的调查，但其机制基础迄今为止仍然未知。
评估表观遗传修饰
为了确定 FTO 肥胖风险区域可能发挥其影响的细胞类型，研究人员分析了来自 Roadmap Epigenomics 项目的信息，该项目评估了染色体内打开或关闭基因的化学或“表观遗传”修饰。
该项目的数据显示，最强的表观遗传信号出现在“前脂肪细胞”细胞中，即继续变成脂肪细胞的祖细胞。
“以前的研究试图揭示 FTO 与大脑控制的食欲或运动倾向的调节之间的联系，”该研究的主要作者和通讯作者 Melina Claussnitzer 说，她是 HMS 医学讲师和贝斯老年学部的研究员。 Israel Deaconess 和希伯来语 SeniorLife，麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室 (CSAIL) 客座教授，布罗德研究所成员。
“但对一百多种人体组织和细胞类型的公正观察表明，肥胖相关区域主要作用于脂肪细胞祖细胞，而不是大脑，”她说。
研究人员收集了携带遗传性肥胖风险变异体的个体的脂肪或脂肪组织样本，并将其与未携带该变异体的个体的组织样本进行比较。他们发现两个远距离基因IRX3和IRX5的表达增加，表明这些基因受到肥胖风险变异的遗传控制。
麻省理工学院教授马诺利斯·凯利斯说：“尽管对 FTO 肥胖区域进行了多年研究，但在大脑或其他组织类型中，肥胖风险和非风险个体之间没有发现实质性的表达差异，因此很难追踪其作用机制。” CSAIL。
“我们发现 IRX3 和 IRX5 在前脂肪细胞中存在很大差异，揭示了遗传变异起作用的靶基因、细胞类型和发育阶段，从而使我们能够开始剖析其作用机制，”Kellis 说。
操纵路径
这些基因的表达升高导致从燃烧能量的米色脂肪细胞转变为储存能量的白色脂肪细胞。研究人员表明，他们可以操纵这一新途径来逆转肥胖的特征。
“通过改变人类前脂肪细胞中任一基因的表达，我们可以改变能量储存和能量耗散之间的脂肪细胞代谢，从而提供 IRX3 和 IRX5 表达与能量平衡之间的直接联系，”Kellis 说。
为了评估IRX3抑制对全身能量代谢和体重的影响，研究小组抑制了小鼠脂肪细胞中的相应基因。动物的新陈代谢增加，体重减轻，但体力活动和食欲没有变化。
“生物体水平的结果非常显着，”Claussnitzer 说。
“这些老鼠比对照老鼠瘦了 50%，而且它们在高脂肪饮食中没有增加任何体重。相反，即使在睡眠中，它们也会消耗更多的能量，这表明它们的全球新陈代谢发生了巨大变化。 FTO 区域下的电路功能类似于能量存储和能量耗散之间的主调节开关，”她说。
研究人员随后试图将这些新陈代谢和基因表达的差异与 FTO 基因内瘦人和肥胖人之间的遗传差异联系起来。
他们预测，FTO 内特定的 T-to-C 单核苷酸改变是通过抑制称为 ARID5B 的进化上保守的基因调节因子而导致肥胖关联的。
在早期脂肪细胞分化过程中，抑制的丧失会打开 IRX3 和 IRX5，导致从米色脂肪细胞功能和产热或能量燃烧转变为白色脂肪细胞脂质积累。
“我们可以缩小跨越 47,000 个核苷酸的遗传区域，以揭示单核苷酸改变，并准确解释它如何导致阻遏物结合的丧失、调节区域的激活、远端基因表达的增加、脂肪细胞代谢的变化，以及归根结底，是机体水平的肥胖，”Claussnitzer 解释道。
非编码变体
“这可以作为理解其他疾病和性状中其他非编码变异的机制基础的模型。她说，非编码变异占全基因组关联研究中得分最高的变异的 90% 以上，这些研究发现了遗传变异与疾病风险之间的关联。”
使用称为 CRISPR/Cas9 的基因组编辑技术，研究小组发现，将前脂肪细胞中的风险变体转换为保护性变体会关闭 IRX3 和 IRX5 并恢复产热，而反向转换会打开 IRX3 和 IRX5 并关闭产热。
“因果核苷酸变异的双向基因组编辑使我们能够证明单个核苷酸负责在肥胖和瘦人之间翻转这种代谢转换，”Claussnitzer 说。
“这是第一次证明远端非编码区的遗传变异存在因果关系，但我们希望这将是许多此类研究中的第一个，因为基因组编辑正被广泛采用，”她补充说.
这项研究得到了美国国立卫生研究院（R01HG004037、R01GM113708 和 RC1HG005334）的部分资助。
出版 ：Melina Claussnitzer 等人，“人类 FTO 肥胖变异电路和脂肪细胞褐变”，新英格兰医学杂志，2015 年； DOI：10.1056/NEJMoa1502214
