“高脂肪饮食不仅改变了干细胞的生物学特性，还改变了非干细胞群的生物学特性，这共同导致了肿瘤形成的增加，”Omer Yilmaz 说。
麻省理工学院的新研究表明，高脂肪饮食与肠道干细胞的变化有关，有助于解释癌症风险增加的原因。
在过去的十年中，研究发现肥胖和高脂肪、高热量的饮食是多种癌症的重要危险因素。现在，麻省理工学院的一项新研究揭示了高脂肪饮食如何使肠壁细胞更容易发生癌变。
对小鼠的研究表明，高脂肪饮食推动了肠道干细胞数量的激增，并产生了一群其他细胞，这些细胞的行为类似于干细胞——也就是说，它们可以无限地自我繁殖并分化成其他细胞类型。麻省理工学院生物学助理教授兼研究小组负责人 Omer Yilmaz 说，这些干细胞和“干细胞样”细胞更有可能导致肠道肿瘤。
“高脂肪饮食不仅改变了干细胞的生物学，还改变了非干细胞群的生物学，这共同导致了肿瘤形成的增加，”麻省理工学院 Koch 的成员 Yilmaz 说马萨诸塞州总医院综合癌症研究所和胃肠病理学家。
“在高脂肪饮食下，这些非干细胞获得了干细胞的特性，因此当它们被转化时，它们会产生肿瘤，”麻省理工学院生物学教授、怀特黑德研究所成员、研究人员大卫·萨巴蒂尼 (David Sabatini) 说。霍华德休斯医学院。
Sabatini 和 Yilmaz 之前曾合作研究热量限制对肠道干细胞潜力的影响，他们是该研究的高级作者，该研究于 3 月 2 日发表在 Nature 杂志上。该论文的主要作者是哈佛大学的 Semir Beyaz隶属于科赫研究所和丹娜法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究生；麻省理工学院博士后 Miyeko Mana；和塔夫茨医学中心的胃肠病学家和访问科学家 Jatin Roper。
探索癌症风险
根据之前的研究，肥胖的人患结直肠癌的风险更大。 Yilmaz 的实验室研究饮食与癌症之间的关系，旨在揭示导致结肠癌风险增加的细胞机制。
“我们想了解长期高脂饮食如何影响干细胞的生物学，以及干细胞中发生的这种饮食诱导的变化如何影响肠道中肿瘤的发生，”Yilmaz 说。
最近的研究表明，持续一生的肠道干细胞是最有可能积累导致结肠癌的突变的细胞。这些干细胞生活在被称为上皮的肠道内壁，并产生构成上皮的所有不同类型的细胞。
为了研究这些干细胞与肥胖相关癌症之间可能存在的联系，Yilmaz 及其同事给健康小鼠喂食 60% 脂肪的饮食 9 到 12 个月。 Yilmaz 指出，这种饮食的脂肪含量远高于典型的美国饮食，后者通常含有 20% 到 40% 的脂肪。
在此期间，高脂饮食的小鼠比正常饮食的小鼠体重增加了 30% 到 50%，并且比正常饮食的小鼠发生了更多的肠道肿瘤。
研究人员发现，这些小鼠的肠道干细胞也表现出一些独特的变化。首先，他们发现高脂肪饮食的小鼠比正常饮食的小鼠拥有更多的肠道干细胞。这些干细胞也能够在没有邻近细胞输入的情况下进行操作。
通常，肠道干细胞被支持或“利基”细胞包围，这些细胞调节干细胞活性并告诉它们何时产生干细胞或分化细胞。然而，来自高脂饮食小鼠的干细胞更能够独立发挥作用。当它们从小鼠体内取出并在没有它们的生态位细胞的培养皿中生长时，它们比正常饮食小鼠的肠道干细胞更容易产生“小肠”。
“你有更多的干细胞，它们能够独立于来自其微环境的输入进行操作，”Yilmaz 说。
扩大池
研究人员还发现，另一种称为祖细胞的群体——干细胞的分化子细胞——开始表现得像干细胞：它们的寿命开始比通常几天的寿命长得多，而且它们还可以产生小肠在体外生长。
“这非常重要，因为众所周知，干细胞通常是肠道中的细胞，它们会获得继续产生肿瘤的突变，”Yilmaz 说。 “你不仅拥有更多的传统干细胞（高脂饮食），而且现在你拥有能够获得导致肿瘤的突变的非干细胞群体。”
研究人员还发现了一种营养感应通路，该通路被高脂肪饮食过度激活。被称为 PPAR-delta 的脂肪酸传感器通过开启新陈代谢过程来响应高水平的脂肪，该过程使细胞能够燃烧脂肪作为能量来源，而不是通常的碳水化合物和糖。
“事实上，PPAR-delta 的小分子激动剂模拟了高脂饮食对正常饮食动物的影响，”Sabatini 说。
Yilmaz 说，除了激活这一代谢程序外，PPAR-delta 似乎还开启了一组对干细胞身份很重要的基因。他的实验室现在正在进一步研究这是如何发生的，希望为肥胖引起的肿瘤确定可能的癌症药物靶点。
哈佛公共卫生学院 Sabri Ulker 营养、遗传和代谢研究中心主任 Gokhan Hotamisligil 说，这项研究令人信服地为高脂饮食导致癌症的机制提供了潜在的解释。
“虽然问题非常大，但人们对这是如何发生的知之甚少，”Hotamisligil 说。 “这项研究从干细胞的角度增加了一个有趣的视角。”
出版 ：Semir Beyaz 等，“高脂饮食增强肠道祖细胞的干性和致瘤性”，Nature 531, 53–58（2016 年 3 月 3 日）； doi:10.1038/nature17173
