健康的棕色脂肪细胞（以绿色显示）需要大量称为血红素的分子，它使身体能够正确代谢食物。 Scripps Research 的 Saez 实验室描述了这种重要但毒性很大的代谢物是如何在细胞内安全运输的。图片来源：斯克里普斯研究
鲜为人知的蛋白质通常富含脂肪；没有它，身体将难以管理葡萄糖和胰岛素。
斯克里普斯研究中心的科学家们对脂肪组织中高度表达的蛋白质的意外发现为对肥胖和新陈代谢的重要新认识打开了大门。他们的发现于今天（2019 年 11 月 20 日）发表在 Nature 杂志上 ，可能会导致解决肥胖和许多其他潜在疾病的新方法。
这种信号蛋白，称为PGRMC2，过去没有被广泛研究。 “孕酮受体膜成分 2”的缩写，它已在子宫、肝脏和身体的几个部位检测到。但 Enrique Saez 博士的实验室发现它在脂肪组织中含量最高——尤其是棕色脂肪，它可以将食物转化为热量以维持体温——并对其在那里的功能产生了兴趣。
一个重要的角色：heme的旅行指南
该团队基于他们最近发现的 PGRMC2 结合并释放一种称为血红素的基本分子。最近因其在为植物基不可能汉堡提供风味方面的作用而备受关注，血红素在人体中发挥着更重要的作用。含铁分子在细胞内传播，以实现细胞呼吸、细胞增殖、细胞死亡和昼夜节律等关键生命过程。
Saez 和他的团队使用生化技术和先进的细胞分析方法发现 PGRMC2 是血红素的“伴侣”，将分子包裹起来并将其从细胞的线粒体（血红素产生的地方）运输到细胞核，在那里它有助于执行重要的任务。功能。如果没有保护性伴侣，血红素会对其路径上的一切产生反应并摧毁一切。
“血红素对许多细胞过程的重要性早已为人所知，”分子医学系副教授 Saez 说。 “但我们也知道血红素对周围的细胞物质有毒，需要某种穿梭途径。到目前为止，有很多假设，但尚未确定交通血红素的蛋白质。”
肥胖的创新方法？
通过涉及小鼠的研究，科学家们将 PGRMC2 确定为第一个在哺乳动物中描述的细胞内血红素伴侣。然而，他们并没有就此止步。他们试图找出如果不存在这种蛋白质来运输血红素，体内会发生什么。
这就是他们如何做出下一个重大发现：如果脂肪组织中不存在 PGRMC2，喂食高脂肪饮食的小鼠会变得对葡萄糖不耐受，对胰岛素不敏感——这是糖尿病和其他代谢疾病的标志性症状。相比之下，用激活PGRMC2功能的药物治疗的肥胖糖尿病小鼠显示出与糖尿病相关的症状显着改善。
“我们看到老鼠变得更好，对葡萄糖的耐受性更强，对胰岛素的抵抗力降低，”Saez 说。 “我们的研究结果表明，调节脂肪组织中的 PGRMC2 活性可能是一种有用的药理学方法，可以逆转肥胖对健康的一些严重影响。”
该研究的主要作者 Andrea Galmozzi 博士说，该团队还评估了蛋白质如何改变棕色和白色脂肪的其他功能。 “第一个令人惊讶的发现是棕色脂肪看起来是白色的，”他说。
棕色脂肪通常是血红素含量最高的脂肪，通常被认为是“好脂肪”。它的关键作用之一是产生热量以维持体温。在脂肪组织中不能产生PGRMC2的小鼠中，置于寒冷环境中温度会迅速下降。
“即使它们的大脑发出正确的信号来打开热量，老鼠也无法保护自己的体温，”Galmozzi 说。 “没有血红素，你会出现线粒体功能障碍，细胞无法燃烧能量来产生热量。”
Saez 认为，激活其他器官（包括产生大量血红素的肝脏）中的血红素伴侣可能有助于减轻其他代谢疾病的影响，例如非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，这是一个主要原因今天的肝移植。
“我们很想知道这种蛋白质是否在其他组织中发挥相同的作用，我们发现血红素缺陷会导致疾病，”Saez 说。
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参考文献：“PGRMC2 是一种对脂肪细胞功能至关重要的细胞内血红素伴侣”，作者：Andrea Galmozzi、Bernard P. Kok、Arthur S. Kim、J. Rafael Montenegro-Burke、Jae Y. Lee、Roberto Spreafico、Sarah Mosure、Verena Albert、Rigo Cintron-Colon、Cristina Godio、William R. Webb、Bruno Conti、Laura A. Solt、Douglas Kojetin、Christopher G. Parker、John J. Peluso、James K. Pru、Gary Siuzdak、Benjamin F. Cravatt 和 Enrique Saez，20 2019 年 11 月，自然 .
DOI：10.1038/s41586-019-1774-2
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (DK099810、DK114785、DK121196、S10OD016357、OD016564) 的资助。其中两位研究人员 Kok 和 Albert 也得到了美国心脏协会的奖学金支持。
