小胶质细胞是专门的细胞，负责清除大脑中的碎片并执行其他基本职责。这些细胞通常在阿尔茨海默病 (AD) 中失调，导致炎症和神经元死亡。有趣的是，终生补充胆碱的有益作用减少了培育成 AD 样症状的小鼠中小胶质细胞的活化。富含胆碱的饮食被证明可以改善认知功能。图片来源：亚利桑那州立大学
在一项新的研究中，Biodesign 研究人员揭示了胆碱的终生饮食方案具有预防阿尔茨海默病 (AD) 的潜力。
胆碱是一种安全且易于服用的营养素，天然存在于某些食物中，可用作膳食补充剂。 ASU-Banner 神经退行性疾病研究中心 (NDRC) 的主要作者 Ramon Velazquez 和他的同事研究了这种营养素是否可以减轻阿尔茨海默氏症的影响。
今年早些时候，Velazquez 及其同事在母亲补充了胆碱的小鼠中发现了 AD 样症状的跨代益处。最新的工作通过探索胆碱在成年期而不是在胎儿小鼠中的作用，扩展了这一研究领域。
该研究的重点是培育出出现 AD 样症状的雌性小鼠。鉴于人类女性中 AD 的患病率较高，该研究试图在雌性小鼠中确立这一发现。结果表明，与接受正常胆碱方案的小鼠相比，当这些小鼠终生在饮食中给予高胆碱时，它们的空间记忆能力有所改善。
值得注意的是，中国一个研究小组于 2019 年 7 月发表的研究结果发现，终生补充胆碱对患有 AD 样症状的雄性小鼠有益。 “我们的结果很好地复制了这组女性的研究结果，”委拉斯开兹说。
有趣的是，终生补充胆碱的有益作用减少了小胶质细胞的活化。小胶质细胞是清除大脑中有害碎片的特化细胞。虽然它们是为了保持大脑健康而自然产生的，但如果它们被过度激活，就会出现脑部炎症和神经元死亡，这是 AD 的常见症状。
观察到各种神经退行性疾病中存在的与疾病相关的小胶质细胞减少，为研究提供了令人兴奋的新途径，并提出了治疗多种疾病的方法，包括创伤性脑损伤、多发性硬化症和帕金森病。
研究结果发表在最新一期的Aging Cell杂志上 .
结果表明，当这些表现出阿尔茨海默病症状的小鼠终生在饮食中摄入高胆碱时，与接受正常胆碱方案的小鼠相比，它们的空间记忆能力有所改善。图片来源：Shireen Dooling：亚利桑那州立大学生物设计研究所
用额外的胆碱补充大脑
胆碱至少以两种方式保护大脑免受阿尔茨海默病的侵害，这两种方式都在新研究中进行了探索。首先，胆碱阻止淀粉样蛋白斑块的产生。 β淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病的标志性病理学特征。
其次，胆碱补充剂可减少小胶质细胞的活化。小胶质细胞的过度激活会导致脑部炎症并最终导致神经元死亡，从而损害认知功能。补充胆碱可减少小胶质细胞的活化，进一步保护免受 AD 的破坏。
从机制上讲，小胶质细胞活化的减少是由两个关键受体 alpha7 烟碱乙酰胆碱和 Sigma-1 受体的改变驱动的。今年的一份新报告发现，胆碱可以作为 Sigma-1 受体的激动剂。这些结果证实，终生补充胆碱可以改变 Sigma-1 受体的表达，从而减弱小胶质细胞的活化。 （激动剂是一种激活特定受体的物质。）
新研究的主要作者 Ramon Velasquez 是 ASU-Banner 神经退行性疾病研究中心的研究员。图片来源：亚利桑那州立大学生物设计研究所
毁灭性的衰落
在科学界，众所周知，早在临床症状出现之前，阿尔茨海默病就会对大脑造成伤害。一旦发现这些症状，就为时已晚——这种疾病已经变得不可逆转。除了导致迷失方向和记忆力减退外，这种疾病还会导致患者失去运动控制。
目前美国约有 600 万人患有 AD，预计该疾病将在未来 40 年折磨 1400 万美国人。在经济上，与管理阿尔茨海默病相关的成本预计将在同一时间跨度内超过 20 万亿美元。
为了开发更有效的治疗方法，我们首先需要了解疾病本身，这是当今现代医学面临的最高任务之一。
女性患阿尔茨海默病的风险特别高。这项研究表明，在整个生命过程中简单地在饮食中添加胆碱可能会减少受疾病影响最严重的人的 AD 病理学。此外，这些结果对激活小胶质细胞猖獗的其他神经退行性疾病有影响，Velazquez 说。
膳食胆碱指南
先前关于阿尔茨海默氏症的研究表明，没有一个因素在起作用。相反，许多因素被认为有助于疾病的发展，包括遗传、年龄和生活方式。此外，研究表明饮食对增加或降低认知能力下降的风险有显着影响。
最近的一份报告表明，由于缺乏重要的营养素，包括胆碱，植物性饮食可能是决定性的。最近的另一份报告发现，英国痴呆症病例的增加可能与一生中缺乏对胆碱饮食的建议有关。事实上，截至 2019 年 8 月，AD 和其他形式的痴呆症现在是英格兰和威尔士的主要死因。
目前确定的成年女性（>19 岁）胆碱的充足摄入量为 425 毫克/天，成年男性为 550 毫克/天。一条趋同的证据表明，即使是目前的推荐每日摄入量 (RDI) 也可能不是正常老化过程的最佳选择，尤其是在女性中。这是相关的，因为女性 AD 的发病率较高。这表明在饮食中添加额外的胆碱可能有助于预防与大脑老化相关的神经病理学变化。
对成年女性和男性（>19 岁）不太可能引起副作用的胆碱耐受上限 (TUL) 为 3500mg/天，比女性推荐的 425mg/天高 8.24 倍，比 550mg 高 6.36 倍/天推荐给男性。 “我们的胆碱补充饮食方案仅是 RDI 的 4.5 倍，远低于 TUL，因此这是一种安全的策略”，Velazquez 说。
胆碱可以在各种食物中找到。根据美国农业部 (USDA) 的数据，在鸡肝（3 盎司；247 毫克）、鸡蛋（1 个带蛋黄的大鸡蛋；147 毫克）、草饲牛肉牛排（3 盎司；55 毫克）、小麦中发现了高水平的胆碱胚芽（1 盎司吐司；51 毫克）、牛奶（8 盎司；38 毫克）和球芽甘蓝（1/2 杯；32 毫克）。此外，含有胆碱的维生素补充剂，例如酒石酸氢胆碱和氯化胆碱，可以以负担得起的价格广泛获得。含有胆碱的维生素补充剂特别适合那些以植物性饮食为主的人。
胆碱的作用
所有植物和动物细胞都需要胆碱来维持其结构完整性。人们早就认识到胆碱对脑功能特别重要。
人体使用胆碱产生乙酰胆碱，这是一种负责记忆功能、肌肉控制和情绪的神经递质。胆碱还用于构建细胞膜，并在调节基因表达中发挥重要作用。此外，2019 年 1 月的一份新报告发现，胆碱可作为与 AD 发病机制有关的 Sigma-1 受体的激动剂。
在这项研究中，研究人员使用水迷宫来确定接受终生补充胆碱的具有 AD 样症状的小鼠是否表现出空间记忆的改善。结果发现情况确实如此，随后对从海马体（已知在记忆形成中起核心作用的大脑区域）提取的小鼠组织进行检查，证实了有毒的β-淀粉样蛋白的变化和小胶质细胞活化的减少，从而减少了大脑炎症。
由于胆碱诱导的关键小胶质细胞受体的改变，行为的改善可能归因于小胶质细胞活化减少。 “我们发现终生补充胆碱会改变 alpha7 烟碱乙酰胆碱和 Sigma-1 受体，这可能导致患病相关的活化小胶质细胞减少，”Velazquez 说。这些受体调节 CNS 免疫反应，它们的失调有助于 AD 发病机制。
该研究的意义确定了营养补充对女性一生的有益影响。 “我们的工作很好地补充了最近显示雄性 AD 小鼠终生补充胆碱方案有益的工作。” “没有人显示补充胆碱对雌性 AD 小鼠的终生益处。” “这就是我们工作的新颖之处。”
胆碱是预防 AD 的有吸引力的候选药物，因为与许多药物相比，它被认为是一种非常安全的替代品。 “在 4.5 倍的 RDI（建议每日摄入量）下，我们远远低于可耐受的上限，这使其成为一种安全的预防性治疗策略。”
尽管研究结果提高了对该疾病的认识，但作者认为未来是否可以通过临床试验来确认胆碱是否可以作为一种可行的治疗方法。
参考文献：“终生补充胆碱可通过减弱小胶质细胞激活来改善阿尔茨海默病病理学和相关认知缺陷”，作者：Ramon Velazquez、Eric Ferreira、Sara Knowles、Chaya Fux、Alexis Rodin、Wendy Winslow 和 Salvatore Oddo，2019 年 9 月 27 日，Aging Cell .
DOI：10.1111/acel.13037
